Ισοτρετινοΐνη για την ακμή

Τι δείχνουν τα δεδομένα

Το θέμα παραμένει αντικείμενο συζήτησης στη βιβλιογραφία, όμως τα μεγαλύτερα και πιο πρόσφατα δεδομένα είναι καθησυχαστικά. Μετα-ανάλυση σε περισσότερους από 1,6 εκατομμύρια συμμετέχοντες έδειξε χαμηλό απόλυτο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς στους χρήστες ισοτρετινοΐνης, χωρίς αυξημένο σχετικό κίνδυνο σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό ασθενών με ακμή. Ο ετήσιος απόλυτος κίνδυνος απόπειρας αυτοκτονίας ήταν μόλις 0,14%, χαμηλότερος μάλιστα από τον αναφερόμενο κίνδυνο σε εφήβους γενικότερα. Μεγάλη γαλλική κοόρτη 443.814 ασθενών βρήκε μάλιστα χαμηλότερο ποσοστό αυτοκτονιών σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό (τυποποιημένος λόγος επίπτωσης 0,6). Υψηλότερη αθροιστική δόση σχετίστηκε με χαμηλότερο, όχι υψηλότερο, κίνδυνο απόπειρας αυτοκτονίας.

Η ίδια η ακμή, ιδίως η μέτρια προς σοβαρή, σχετίζεται ανεξάρτητα με αυξημένη συχνότητα κατάθλιψης και άγχους, λόγω στίγματος και επίδρασης στην εικόνα σώματος.

Αυτό δεν σημαίνει ότι ο κίνδυνος είναι μηδενικός σε κάθε περίπτωση: πολύ σπάνιες ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις διάθεσης έχουν τεκμηριωθεί με μελέτες επαναπρόκλησης. Γι' αυτό παραμένει απαραίτητη η τακτική συζήτηση για τη διάθεση σε κάθε επίσκεψη.

Τι δείχνουν τα δεδομένα

Ο μύθος αυτός προέρχεται κυρίως από δικαστικές διεκδικήσεις της δεκαετίας 2000-2010 στις ΗΠΑ και όχι από στέρεα κλινικά δεδομένα. Ανάλυση αναφορών φαρμακοεπαγρύπνησης έδειξε ότι το 85% των αναφορών που σχετίζονταν με ιδιοπαθή φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (ΙΦΝΕ) υποβλήθηκαν από δικηγορικά γραφεία και συγκεντρώθηκαν χρονικά ακριβώς στην περίοδο των μαζικών αγωγών (2009-2014), με δραματική πτώση των αναφορών έκτοτε. Το πρότυπο αυτό υποδηλώνει μεροληψία αναφοράς και όχι πραγματικό βιολογικό σήμα.

Συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις με δεδομένα μελετών ασθενών-μαρτύρων και κοόρτης δεν βρήκαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ ισοτρετινοΐνης και Crohn ή ελκώδους κολίτιδας (ΙΦΝΕ). Αντίθετα, φαίνεται ότι η ίδια η ακμή, και όχι η θεραπεία της, σχετίζεται περισσότερο με μετέπειτα εμφάνιση ΙΦΝΕ, πιθανώς λόγω κοινών παραγόντων κινδύνου. Οι μελέτες αυτές αναφέρονται παρακάτω στην ενδεικτική βιβλιογραφία.

Τι δείχνουν τα δεδομένα

Η ανησυχία βασίζεται στη γνωστή επίδραση του ρετινοϊκού οξέος στην ενδοχόνδρια οστεοποίηση, με σπάνιες αναφορές πρόωρης σύγκλεισης των επιφύσεων, κυρίως σε πολύ υψηλές δόσεις για νευροβλάστωμα και σπανιότατα σε συνήθεις δόσεις για ακμή.

Ωστόσο, πρόσφατη αναδρομική κοόρτη 226 εφήβων που έλαβαν ισοτρετινοΐνη πριν από την ηλικία των 15 ετών δεν βρήκε στατιστικά σημαντική διαφορά στο τελικό ύψος ενηλίκου σε σχέση με μάρτυρες (διαφορά -0,67 cm, στατιστικά μη σημαντική), παρότι παρατηρήθηκε παροδική μείωση της ταχύτητας αύξησης του ύψους κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μεγάλη δανέζικη μελέτη πληθυσμού σε στρατεύσιμους επιβεβαίωσε ότι το τελικό ύψος ενηλίκου δεν σχετίζεται με την αθροιστική δόση ισοτρετινοΐνης, ούτε με την ηλικία έναρξης της θεραπείας.

Τι δείχνουν τα δεδομένα

Η τακτική αυτή, που προτείνεται από ορισμένους ως τρόπος «αποφυγής ανεπιθύμητων ενεργειών», δεν στηρίζεται στα δεδομένα για τις σοβαρές, απειλητικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η τερατογένεση είναι εξ ορισμού ανεξάρτητη από τη δόση (ισχύει το ίδιο και με 5 mg και με 60 mg/ημέρα) και γι' αυτό το πρόγραμμα αντισύλληψης είναι εξίσου αυστηρό ανεξαρτήτως δοσολογικού σχήματος.

Αντίστοιχα, καμία πειστική μελέτη δεν συνδέει σοβαρότερη ψυχιατρική έκβαση, φλεγμονώδη νόσο του εντέρου ή διαταραχή ύψους με υψηλότερη δόση. Αντίθετα, η μετα-ανάλυση για την αυτοκτονικότητα έδειξε χαμηλότερο, όχι υψηλότερο, κίνδυνο με υψηλότερη αθροιστική δόση.

Το αντίτιμο της χαμηλής ημερήσιας δόσης είναι κλινικά σημαντικό: μεγάλη κοόρτη 19.907 ασθενών έδειξε ότι η υψηλότερη αθροιστική δόση (όχι η ημερήσια) συσχετίζεται με λιγότερες υποτροπές, και ότι πέρα από την ομάδα χαμηλής αθροιστικής δόσης, η ημερήσια δόση δεν προστατεύει περαιτέρω από υποτροπή. Για να επιτευχθεί η θεραπευτική αθροιστική δόση των 120-150 mg/kg με ημερήσιες δόσεις 5-10 mg, απαιτούνται συχνά 1-2 έτη θεραπείας αντί για 5-8 μήνες, με πολλαπλάσιο κόστος, επισκέψεις, εξετάσεις αίματος και ψυχολογική επιβάρυνση για τον ασθενή, χωρίς τεκμηριωμένο όφελος ασφάλειας έναντι των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Η λογική αυτή οδηγεί σε παρατεταμένη έκθεση σε αντισυλληπτικές υποχρεώσεις και μηνιαίο έλεγχο, χωρίς να μειώνει τον κίνδυνο ακριβώς των ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούν τον μεγαλύτερο φόβο. Η συνήθης σύσταση παραμένει δόση 0,5-1 mg/kg/ημέρα, προσαρμοσμένη στη βαρύτητα και την ανοχή, με στόχο την ασφαλή επίτευξη της αθροιστικής δόσης σε εύλογο χρονικό διάστημα.

Προσωπικά, σε 35 χρόνια θεραπευτικής εμπειρίας με το φάρμακο, δεν είχα ποτέ σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια. Πάντα ξεκινώ «ανιχνευτικά» με 0,5 mg/kg/ημέρα σε 2 δόσεις και από τον δεύτερο μήνα ανεβάζω όσο θέλω τη δόση. Μην ξεχνάτε ότι εδώ τα ποσά είναι αντιστρόφως ανάλογα: μικρές δόσεις σημαίνουν μεγάλη διάρκεια θεραπείας· μεγάλες δόσεις, μικρή διάρκεια. Θεραπείες με αστείες δόσεις 5 και 10 mg/ημέρα, που κρατούν 1 και 2 χρόνια, είναι κουραστικές για τον ασθενή, ενέχουν κίνδυνο θυρεοειδοπάθειας και φυσικά εξαντλούν τον ασθενή και το πορτοφόλι του.

Επειδή τα παιδιά και οι έφηβοι μετά από μια θεραπεία έχουν περισσότερες πιθανότητες υποτροπής από τους ενήλικες, μερικές φορές δεν έχει και πολύ νόημα να τους φορτώνουμε με κανονικές δόσεις (διότι ούτως ή άλλως θα υποτροπιάσουν, εφόσον τρέχει η εφηβεία τους και οι ορμονικές μεταβολές). Έτσι μπορούμε να δίνουμε δόσεις π.χ. 20 mg/ημέρα, με το ίδιο θαυμάσιο αποτέλεσμα.

Τι δείχνουν τα δεδομένα

Η αύξηση των ηπατικών ενζύμων είναι πραγματική, αλλά συνήθως ήπια, παροδική και αναστρέψιμη. Ήπια έως μέτρια αύξηση παρατηρείται σε περίπου 15% των ασθενών σε κλινικές μελέτες· δεν είναι επικίνδυνη και ομαλοποιείται με μείωση της δόσης ή ακόμη και με συνέχιση της θεραπείας. Αληθινή κλινική ηπατίτιδα είναι σπάνια (δεν την έχω δει ποτέ), αλλά η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται αν τα ένζυμα δεν ομαλοποιούνται ή υπάρχει υποψία ηπατίτιδας. Ομοίως, η υπερτριγλυκεριδαιμία (έως 44% των ασθενών) είναι συνήθως ήπια και αναστρέψιμη με τη διακοπή.