Hellenic Dermatological Pages

Οκτ 2017,

Η ψωρίαση είναι ίσως ένα από τα πιο γνωστά δερματολογικά νοσήματα, μετά τα εκζέματα και τις ακμές. Αφορά το 2-3% του γενικού πληθυσμού και είναι άρα συχνότατο. Στην αιτιοπαθογένειά του μεγάλο ρόλο παίζει η κληρονομικότητα. Παράγοντες που το επιδεινώνουν θεωρούνται ο ψυχολογικός, η κατανάλωση οινοπνεύματος και το κάπνισμα.
Για να έχετε άποψη για την κλινική εικόνα της νόσου, επισκεφτείτε τον δερματολογικό μου άτλαντα στο http://www.hellenicdermatlas.com.
Είναι ένα νόσημα που η κλινική του πορεία είναι εντελώς απρόβλεπτη, χρόνια, με υφέσεις και εξάρσεις. Μπορεί να πρωτοεμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία. Οι ερυθηματολεπιδώδεις πλάκες μπορεί να προκαλέσουν μεγάλη ψυχολογική επιβάρυνση στον ασθενή, με αποτέλεσμα ο δείκτης ποιότητας ζωής των ψωριασικών, να είναι χειρότερος και από αυτόν άλλων σοβαρών ομάδων όπως εμφραγματιών. Θυμάμαι μια ασθενή που μου είχε στείλει ένα συγκλονιστικό mailαπό την Αθήνα. Ηταν δασκάλα και ψωριασική. «Παρακαλώ το Θεό» μου έγραφε, «να μου πάρει τη ψωρίαση και να μου δώσει σάκχαρο κι ας κάνω ενέσεις κάθε μέρα στο σπίτι μου να μη με βλέπει κανείς». Παρακαλούσε δηλαδή να εξαφανιστεί η ψωρίαση και να πάρει τη θέση της ένα δυνητικά θανατηφόρο νόσημα! Το ότι τα δερματικά νοσήματα ΦΑΙΝΟΝΤΑΙ, είναι πολύ στρεσσογόνο και «ταμπού» για τη μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών.

Οι ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ είναι φυσικά συντηρητικές, εφόσον μιλάμε για ένα γονιδιακής προελεύσεως νόσημα. Τις διακρίνουμε σε :

Τοπικές: βιταμίνη D(calcipotriol, ©Cipocal), βιταμίνη D σε συνδυασμνό με κορτικοστεροειδή (calcipotriol+betamethasone, ©Dovobet, ©Xamiol), κορτιζονούχες κρέμες ή φτιαχτές (γαληνικά σκευάσματα). Σημαντική θέση στην δική μου συνταγογραφία σε ότι αφορά εντοπίσεις σε ευαίσθητες περιοχές (πτυχές, πρόσωπο, δηλ. στην ανάστροφη ψωρίαση, όπου οι κορτιζονούχες προκαλούν συχνά ανεπιθύμητες ενέργειες), έχουν και τα μη κορτιζονούχα σκευάσματα pimecrolimus (©Elidel, Aregen) και tacrolimus (©Protopic).

Φωτοθεραπείες : Δεν είναι απόλυτα γνωστός ο τρόπος δράσης της υπεριώδους ακτινοβολίας στο δέρμα, ωστόσο είναι γνωστό ότι το φυσικό φως και οι διάφορες μορφές θεραπείας με UV ακτινοβολία μπορούν να  βελτιώσουν την ψωρίαση. Η UV ακτινοβολία χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μέτριων προς σοβαρών περιπτώσεων ψωρίασης, οι οποίες παρουσιάζουν ανθεκτικότητα στις τοπικές κρέμες και αλοιφές. Η φωτοθεραπεία συνήθως πραγματοποιείται σε δερματολογικές κλινικές. Υπάρχουν διαφορετικά είδη θεραπείας με υπεριώδη ακτινοβολία (UV):
Θεραπεία UVB Η θεραπεία πραγματοποιείται σε θάλαμο ακτινοβολίας, ενώ απαιτούνται προστατευτικά γυαλιά και άλλα προστατευτικά μέσα. Το δέρμα εκτίθεται σε UVB ακτινοβολία για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα. Η θεραπεία με UVB ακτινοβολία θα πρέπει να πραγματοποιείται από έμπειρο δερματολόγο. Οι περισσότεροι ασθενείς χρειάζονται 18-30 θεραπείες προκειμένου να έχουν το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα.
Θεραπεία PUVA (φωτοχημειοθεραπεία). Η θεραπεία PUVA είναι ο συνδυασμός της έκθεσης σε UVA ακτινοβολία και σε φωτοευαισθητοποιητικό παράγοντα (χορηγείται ξεχωριστά). Η θεραπεία PUVA είναι αποτελεσματική, ωστόσο πρόσφατες έρευνες έδειξαν ότι η παρατεταμένη χρήση της αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του δέρματος.
Θεραπεία στενού φάσματος UVB ή φωτοθεραπεία με laser: αυτές τις θεραπείες, η UV ακτινοβολία εκπέμπει σε πιο στενό φάσμα μήκους κύματος. Η στενού φάσματος UVB είναι περισσότερο αποτελεσματική από την UVB (ευρέως φάσματος).
Το καλοκαίρι λοιπόν στη θάλασσα και τον ήλιο, το 90% των ασθενών βελτιώνεται ενώ το 10% επιδεινώνεται.

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ. (Ο όρος «συστηματική» αναφέρεται στην οδό χορήγησης της θεραπείας, η οποία φθάνει στα κύτταρα μέσω της κυκλοφορίας του αίματος). Αυτές θα τις διαιρούσα σε ΚΛΑΣΣΙΚΕΣ και ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ.
Οι κλασσικές συμπεριλαμβάνουν συνήθως την methotrexate, acitretin (©Neotigason) και κυκλοσπορίνη (©SandimunNeoral).


ΟΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ είναι η τελευταία εξέλιξη στη θεραπεία των μέτριων και βαριών μορφών ψωρίασης.
Οι βιολογικοί παράγοντες παράγονται από ζωντανά κύτταρα και δρουν στο ανοσοποιητικό σύστημα. Οι βιολογικές θεραπείες είναι πρωτεΐνες και ελέγχουν κάποια από τα κύτταρα που εμπλέκονται στο μηχανισμό της παθογένειας της ψωρίασης ή μπλοκάρουν κάποιες ουσίες που λέγονται κυτοκίνες και είναι υπεύθυνες για την πρόκληση της φλεγμονής.
Κάποιες βιολογικές θεραπείες εφαρμόζονταν ήδη για αρκετά χρόνια σε άλλες παθήσεις (ρευματοειδής αρθρίτιδα κλπ.). Πρόσφατα εγκρίθηκαν για την θεραπεία της μέτριας-σοβαρής ψωρίασης, όταν οι κλασικές συστηματικές θεραπείες δεν έχουν ανταποκριθεί ή δεν είναι ανεκτές.
Οι βιολογικές θεραπείες που έχουν εγκριθεί από τον Ελληνικό Οργανισμό Φαρμάκων, έως σήμερα, με χρονολογική σειρά, είναι:
Ετανερσέπτ (©Enbrel), χορηγείται σε δόση 25 ή 50 mgr, υποδορίως, δυο φορές την εβδομάδα είτε από τον ασθενή που έχει εκπαιδευτεί είτε απο τον δερματολόγο. Η ανταπόκριση είναι γρήγορη με σημαντική κλινική βελτίωση τόσο της ψωρίασης όσο και της ψωριασικής αρθρίτιδας. Υπάρχουν στοιχεία για μακροχρόνια ασφάλεια του φαρμάκου σε μεγάλους αριθμούς ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Το μοναδικό μέχρι στιγμής με έγκριση και για παιδιά.
Ινφλίξιμαμπ (©Remicade), χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 5 mg/kg βάρους σώματος, αρχικά σε 2 εβδομάδες από την πρώτη θεραπεία, κατόπιν σε ένα μήνα και στην συνέχεια κάθε 2 μήνες. Η θεραπεία διαρκεί περίπου 2 ώρες και γίνεται στο νοσοκομείο. Είναι πολύ καλή η ανταπόκριση της ψωριασικής αρθρίτιδας και της ψωρίασης. Εχει πολύ καλά αποτελέσματα και στη Νόσο Crohn.
Ανταλίμουμαμπ (©Humira), χορηγείται υποδορίως, από τον ίδιο τον ασθενή ή από τον δερματολόγο, σε δόση 40 mg, κάθε 15 ημέρες. Έχει ένδειξη τόσο στην ψωρίαση όσο και στην ψωριασική αρθρίτιδα, με πολύ καλό προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Ουστεκίνουμαμπ (©Stelara), πρόκειται για μια νέα κατηγορία βιολογικού παράγοντα, που προς το παρόν έχει ένδειξη μόνο για την ψωρίαση και όχι για την αρθρίτιδα. Χορηγείται υποδορίως, σε δόση 45 ή 90 mg, κάθε 3 μήνες. Εχει εντυπωσιακά αποτελέσματα και η τρίμηνη χορήγηση κάνει πραγματικά τον ασθενή να «ξεχνά» εντελώς το νόσημά του!
Sekucinumab (@Cosentyx, Novartis). Ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα, αναστέλλει τη δράση της IL-17A. Χορηγείται ΥΔ με δύο ενέσεις των 150mg ανα μήνα. Εντυπωσιακά αποτελέσματα.
Apremilast (@OTEZLA, Genesis Pharma). Είναι από του στόματος αναστολέας της PDE4, δηλ. της φωσφοδιεστεράσης τύπου 4. Η αναστολή της PDE4, προκαλεί συσσώρευση c-AMPστα λευκοκύτταρα με αποτέλεσμα αντιφλεγμονώδη δράση. Ο ρόλος του μελετάται στην ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, ρευματοειδή αρθρίτιδα και ν. Behcet. Η δράση της apremilast στις ψωριασικές βλάβες, συνίσταται σε μειωμένη έκφραση του TNF-α, HLA-DRκαι του ICAM-1 (inter-cellularadhesionmolecule 1). Δεν απαιτείται εργαστηριακό έλεγχος και χορηγείται με δύο χάπια των 30mg πρ και βράδυ.

Ας σημειωθεί τελειώνοντας ότι το ετήσιο κατά προσέγγισιν κόστος θεραπείας με βιολογικούς παράγοντες είναι περίπου 20.000€.

Ένας πραγματικός οργασμός παρατηρείται αυτή τη στιγμή στο ερευνητικό και θεραπευτικό πεδίο της Ψωρίασης. Οι λεγόμενοι Βιολογικοί παράγοντες, στην πρώτη γραμμή. Ας δούμε ποιές θεραπείες βρίσκονται σε εργαστηριακή διερεύνηση ή και σε στάδιο κλινικών δοκιμών:
 
BRODALUMAB (AMG-827, Amgen). Ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα, αναστέλλει τη δράση των IL-17A, IL-17F και IL-17A/F. Μόλις πήρε ενδειξη και στην ΕΕ.
LY2439821 (Eli-Lilly). Άλλο ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει τη δράση της IL-17A.
RG4934 (Hoffmann-LaRoche). Ειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα, αναστέλλει τη δράση της IL-17.
FEZAKINUMAB (ILV-094, Pfizer). Ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα, αναστέλλει τη δράση της IL-22.
AEB071 (Novartis). Από του στόματος αναστολέας της Πρωτεϊνικής Κινάσης (PKC). Αναστέλλει εμμέσως τον πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων και προλαμβάνει την παραγωγή κυτοκινών της φλεγμονής από τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα. Με 300mgx 2 ημερησίως, παρατηρήθηκε 69% βελτίωση στον PASI μόλις μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας!
BMS-582949 (BristolMyersSquibb). Aναστέλλει πρωτεϊνικές κινάσες  (Mitogen-activayedProteinKinases, MAPK) και ειδικά την p-38-MAPK. Διερευνάται το δοσολογικό σχήμα (10-100 mg, δυο φορές ημερησίως). Αναμένονται αποτελέσματα.
LESTAURTINIB (CEP-701, Cephalon).  Αναστέλλει την Τυροσινική Κινάση FLT-3. HFLT-3 εκφράζεται στα ανώριμα αιμοποιητικά κύτταρα και γι αυτό είναι σημαντικός ο ρόλος της στην ανάπτυξη των stemcells. Ταυτόχρονα παίζει ρόλο στην διαμόρφωση και ανάπτυξη των Δενδριτικών κυττάρων τα οποία με τη σειρά τους προκαλούν και συντηρούν τις ψωριασικές βλάβες.
TOFACITINIB (CP-690,550, Pfizer). Ισχυρός από του στόματος αναστολέας των κινασών JANUS (JanusKinases, JAK) και ειδικά των JAK-1 και JAK1/JAK3. Hαναστολή των JAK, προκαλεί αναστολή δραστηριότητας των Τ-κυττάρων και καταστολή των IL-2, 6,7,9,15,21 και των INF. Με 50mgx 2 ημερησίως, παρατηρήθηκε 71,8% βελτίωση στον PASI μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας. Μέχρι στιγμής 2000 ασθενείς έχουν λάβει τη θεραπεία με αξιόλογα αποτελέσματα. Δοκιμάζεται και σε ΤΟΠΙΚΗ ΜΟΡΦΗ.
ASP-015K (Astellas). Άλλος ένας αναστολέας JAK3. Βρίσκεται σε μελέτες Φάσης III
INCB018424 (IncyteCorp). Άλλος ένας εκλεκτικός ΤΟΠΙΚΟΣ αναστολέας των JAK1/2 οι οποίες συμμετέχουν στην ενεργοποίηση των Th1, Th17 και των κερατινοκυττάρων. Σε μια μελέτη φάσης ΙΙb σε 200 ασθενείς, προκάλεσε διπλάσια μείωση των δεικτών της νόσου συγκριτικά με το placebo.
Τα ΑΝ2728 (AnacorPharmaceuticals) και ΜΚ0873 (Merck), είναι δύο ΤΟΠΙΚΟΙ αναστολείς της PDE4 που διερευνώνται επίσης στην ψωρίαση.
SRT2104 (GlaxoSmithCline). Από του στόματος, ισχυρός, μικρομοριακός και εκλεκτικός ενεργοποιητής του SIRT1. Η οικογένεια των σιρτουϊνών (sirtuins), είναι μια ομάδα NAD-εξαρτώμενων αποακετυλασών της λυσίνης. Ειδικότερα, το ένζυμο SIRT1, αναστέλλει την προ-φλεγμονώδη παραγωγή κυτταροκινών, αναστέλλει την έκκριση του TNF-α και αποακετυλιώνει το STAT3 με αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή IL-22. Προωθεί έτσι την φυσιολογική διαφοροποίηση των κερατινοκυττάρων. Το SRT2104 δοκιμάζεται επίσης στον Σακχαρώδη Διαβήτη και τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Μειώνει το σάκχαρο του αίματος και έτσι έχει και ευεργετικά αποτελέσματα στις συνοσηρότητες της ψωρίασης (μεταβολικό σύνδρομο). Δοκιμάζεται σε δόσεις από 250-1000mg την ημέρα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μέχρι στιγμής είναι ηπίας έως μετρίας σοβαρότητος και κυρίως από το γαστρεντερικό.
SCH527123 (ScheringPlough). Ανταγωνίζεται την CXCR1 και CXCR2. Αυτές, είναι πρωτεϊνικοί υποδοχείς που βρίσκονται πάνω στην επιφάνεια των λευκοκυττάρων, των μονοκυττάρων και των επιθηλιακών κυττάρων και οι οποίοι συνδέουν χημειοκίνες. Οι δοκιμές βρίσκονται σε φάση ΙΙ.
AbGn-118 (BoehringerIngelheim). Είναι μια IgG4k που στοχεύει την PSGL-1 (p-selectinglycoproteinligand -1) η οποία PSGL-1, δρα αντιφλεγμονωδώς. Δοκιμαζεται δαν αντιφλεγμονώδης παράγων σε αυτοάνοσα νοσήματα και σε μεταμοσχευμένους. Δοκιμάζεται επίσης σε Crohn, Λύκο, ρευματοειδή αρθρίτιδα και την απόρριψη μοσχεύματος. Βρίσκεται στη φάση Ι.

BT-061 (Biotest). Είναι εξειδικευμένο μονοκλωνικό CD4 αντίσωμα, και βρίσκεται σε φάση ΙΙ των δοκιμών για την ψωρίαση και τη ρευματοειδή αρθρίτιδα.
IP10.C8 (Immune Technologies and Medicine, GmbH). ΤΟΠΙΚΗ θεραπεία σε gel. Αναστολέας ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων. Ειδικότερα, αναστέλλει την dipeptidylpeptidaseIV (DPIV) και την aminopeptidaseN (APN). Οι μελέτες, βρίσκονται στη φάση ΙΙ.
CT327 (CreabilisST). Η ΤΟΠΙΚΗ εφαρμογή του μορίου K-252a μπλοκάρει τους υποδοχείς του αυξητικού παράγοντα των νεύρων (NerveGrowthFactor, NGF). Υπάρχουν αυξημένα επίπεδα NGF και στις ψωριασικές βλάβες, αλλά και στο μη προσβεβλημένο δέρμα των ψωριασικών ασθενών. Ο παράγων αυτός, παίζει ρόλο στον πολλαπλασιασμό των κερατινοκυττάρων, την αγγειογένεση, την ενεργοποίηση των Τα-κυττάρων κ.α. Το μόριο βρίσκεται σε Φάση ΙΙ δοκιμών.
CF101 (Can-Fite, BioPharma). Το φάρμακο ανταγωνίζεται τον υποδοχέα Α3 της αδενοσίνης (A3 AdenosineReceptor, A3AR). Ο υποδοχέας υπερεκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων της φλεγμονής.  Αυξημένα επίπεδα A3AR έχουν βρεθεί και στο αίμα, στα μονοπύρηνα μονοκύτταρα ασθενών με Crohn, Ρευματοειδή αρθρίτιδα και Ψωρίαση, υποδεικνύοντας έτσι τη σημασία που έχει στις φλεγμονώδεις παθήσεις. Μέχρι στιγμής όμως τα αποτελέσματα δεν είναι πολύ εντυπωσιακά: 35,3% των ασθενών πέτυχαν PASI-50 σε 12 εβδομάδες θεραπείας. Μια μελέτη φάσης ΙΙΙ θα ξεκινήσει σύντομα.
VB-201 (VascularBiogenics). ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ, συνθετικό ανάλογο φωσφολιπιδίων με αντιφλεγμονώδη δράση. Κλινικές μελέτες φάσης Ι με 120 ασθενείς, έδειξαν ότι είναι καλά ανεκτό και ασφαλές. Βρίσκεται σε Φάση ΙΙ.
ACT 128800 (Actelion). Είναι ένας ισχυρός ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ενεργοποιητής του υποδοχέα S1P. ToS1P (Sphingosine-1-Phosphate) είναι ένας υπότυπος σφιγγολιπιδίων που αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κερατινοκυττάρων και προάγει την διαφοροποίηση και μετανάστευσή τους. Δοκιμάζεται σε Φάση ΙΙ σε πάνω από 300 ασθενείς.
RWJ-445380 (JohnsonandJohnson). Αναστολέας της Καθεψίνης S (CathepsinS) η οποία εκφράζεται στα λυσοσώματα των Antigen-presentingCellsσυμπεριλαμβανομένων δενδριτικών, Β-κυττάρων και μακροφάγων. Βρίσκεται σε φάση ΙΙ δοκιμών σε Ψωρίαση και Ρευματοειδή αρθρίτιδα.
AS101. Είναι ΤΟΠΙΚΗ θεραπεία που στοχεύει στο  NF-κBσύμπλεγμα. Μελετάται στην Ψωρίαση, Ατοπική Δερματίτιδα και Σπογγοειδή Μυκητίαση. Μάλλον εγαταλείπεται στην ψωρίαση.