Ι. Φάρμακα - μέχρι τέλους '95

1. ΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΚΑ ΑΝΑΛΟΓΑ - ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ (Reverse Transcriptase Inhibitors)

(α) AZT (Zidovudine, 2,3-azido-thymidine, ™ caps Retrovir της Glaxo - Wellcome)

(β) DDI (Didanosine, dideoxy - inosine, ™ tabs Videx της Bristol - Myers - Squibb)

(γ) DDC (Zalcitabine, dideoxy - cytidine, ™ tabs Hivid της Hoffman La Roche)

Τα φάρμακα αυτά δρουν ως ιοστατικά, ανταγωνιζόμενα τη δράση του ενζύμου "ανάστροφη μεταγραφάση" (reverse transcriptase) του HIV. Σε μονοθεραπείες (όπως συνήθως χρησιμοποιούνταν μέχρι τα τέλη του 1995) προκαλούσαν ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών του HIV, συχνότερα μετά τους 6 πρώτους μήνες της θεραπείας. Η χορήγησή τους γινόταν σε ασθενείς με πλήρες AIDS (Full Blown Syndrome) ή σε ασυμπτωματικούς με επίπεδα CD4 λεμφοκυττάρων κατώτερα των 500 /μL.

ΙΙ. Φάρμακα - από τέλους '95 μέχρι σήμερα

1. ΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΚΑ ΑΝΑΛΟΓΑ - ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ (Reverse Transcriptase Inhibitors)

(α) 3TC (Lamivudine, 3-thia-cytidine, ™ tabs 3TC ή Epivir της Glaxo - Wellcome)

(β) D4T (Stavudine, ™ tabs Zerit της Bristol - Myers - Squibb)

2. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΩΝ ΤΟΥ HIV (Protease Inhibitors)

(α) Saquinavir (™ caps Invirase της Hoffman La Roche)

(β) Indinavir (™ caps Crixivan της Merck)

(γ) Ritonavir (™ caps Norvir της Abbot)

Τα φάρμακα αυτής της ομάδας δρουν αναστέλλοντας πρωτεάσες του HIV. Πήραν έγκριση από την Ευρωπαϊκή Ενωση τον Σεπτέμβριο του 1996. Χρησιμοποιούνται μόνο σε συνδυασμούς με αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης.

ΙΙΙ. Φάρμακα που αναμένονται να κυκλοφορήσουν τα επόμενα 1 - 2 χρόνια

 1. ΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΚΑ ΑΝΑΛΟΓΑ - ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ (Reverse Transcriptase Inhibitors)

(α) 1952 XW (Wellcome)

2. ΜΗ ΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ (Non – nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NNRTI)

(α) Nevirapine (Viramune)

(β) Loviride

(γ) Delavirdine

Επίσης ιοστατικά, δρουν μέσω αναστολής της ανάστροφης μεταγραφάσης του HIV. Στις κλινικές δοκιμές ως μονοθεραπεία, έδειξαν ταχύτατη ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών από την 8η εβδομάδα. Η χρήση τους όμως σε συνδυασμούς με άλλους αναστολείς φαίνεται εξαιρετικά ελπιδοφόρα.

3. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΩΝ (Protease Inhibitors)

(α) Nelfinavir (Agouron)

(β) VX-478 (Vertex της Glaxo-Wellcome)

IV. Συνοπτικά, τα εν χρήσει αυτή τη στιγμή φάρμακα, είναι :

A. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ (Reverse Transcriptase Inhibitors)

1. AZT (™ Retrovir)

2. DDI (™ Videx)

3. DDC (™ Hivid)

4. 3TC (™ 3TC, Epivir)

5. D4T (™ Zerit)

Β. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΩΝ (Protease Inhibitors)

1. SAQUINAVIR (™ Invirase)

2. INDINAVIR (™ Crixivan)

3. RITONAVIR (™ Norvir)

V. Θεραπευτικά σχήματα

Ηδη από τον Οκτώβριο του 1995 καθιερώθηκε επίσημα και γενικεύθηκε η χρήση των συνδυασμών, ενώ οι μονοθεραπείες θεωρούνται πλέον αναχρονιστικές (Συνέδριο της European AIDS Clinical Society, EACS, Κοπεγχάγη. Οκτ. 95).

Σήμερα, χορηγούνται στους ασθενείς διπλά ή τριπλά σχήματα

Τα διπλά σχήματα, περιλαμβάνουν συνήθως:

AZT + 3TC (θεωρείται το καλύτερο από τα διπλά σχήματα)

AZT + DDI

AZT + DDC

Σε περίπτωση δυσανεξίας του ασθενούς στο ΑΖΤ, αυτό αντικαθίσταται με D4T.

Τα τριπλά σχήματα περιλαμβάνουν συνήθως δύο αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης (πχ. AZT + 3TC) και έναν αναστολέα πρωτεάσης (Saquinavir, Indinavir, Ritonavir).

Σύμφωνα με τα ισχύοντα στην Ελλάδα, η θεραπευτική αγωγή με τριπλό συνδυασμό, χορηγείται σε ασθενείς πού :

α) Εχουν πλήρες AIDS (σύμφωνα με τον ορισμό CDC & WHO)

β) Εχουν CD4 < 200 /μL

γ) Εχουν ιϊκό φορτίο > 30.000 copies /ml

(Τα 3 αυτά κριτήρια είναι ανεξάρτητα μεταξύ τους: αρκεί και μόνο ένα από αυτά)

Οι νεώτερες απόψεις, έτσι όπως εκφράστηκαν και στα συνέδρια του Vancuver και του Birmingham (Ιούνιος και Νοέμβριος 96), συνηγορούν υπέρ της έναρξης της αγωγής σε πρωϊμότερα στάδια, ίσως και αμέσως μετά τη διάγνωση της οροθετικότητας. Συνηγορούν επίσης υπέρ της εξ' αρχής χορήγησης - τουλάχιστον - 3 φαρμάκων.

Οι απόψεις αυτές πιθανώς δεν θα αργήσουν πολύ να καθιερωθούν ή τουλάχιστον κάποιες πλευρές τους.

VI. Κόστος αγωγής

Το κόστος της αντι - HIV αγωγής είναι υψηλό. Παραμένει όμως σημαντικά χαμηλότερο από αυτό της αντιμετώπισης άλλων σοβαρών νοσημάτων ή αυτό ορισμένων ιατρικών πράξεων (μεταμοσχεύσεις, by pass κλπ).

Συγκεκριμένα και για τα Ελληνικά πάντα δεδομένα:

Κόστος αγωγής με διπλό σχήμα : ~ 1.400.000 δρχ / έτος / ασθενή

Κόστος αγωγής με τριπλό σχήμα : ~ 2.500.000 - 2.900.000 δρχ / έτος / ασθενή

VII. Η χρήση των συνδυασμών στην αντι-HIV αγωγή

Η εισαγωγή και η καθιέρωση της χρήσης συνδυασμών στην αντιρετροϊκή θεραπεία ήταν εξέλιξη που υπαγορεύθηκε από την ανάγκη αντιμετώπισης των ανθεκτικών στελεχών του HIV, που γρήγορα και εύκολα παράγονται με τη μονοθεραπεία.

Ηδη από τα πρώτα χρόνια χρήσης του AZT επισημάνθηκε το φαινόμενο αυτό. Με την συσσώρευση της εμπειρίας, η ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών επιβεβαιώθηκε και αναλύθηκε περαιτέρω. Ως απάντηση στις μεγάλου αριθμού μεταλλάξεις του HIV που οδηγούν σε ανθεκτικά στελέχη, προτάθηκε η εντονώτερη και ισχυρότερη αναστολή του με θεραπείες συνδυασμών, οι οποίες θεωρούνται πιά ως η θεραπεία του μέλλοντος.

Οι μεγάλες κλινικές δοκιμές (ACTG 175, Delta trial, NUCA 3001 A & B, NUCA 3002 A & B, CAESAR κλπ) επιβεβαίωσαν και στην πράξη την υπεροχή των συνδυασμών. Η ίδια επιβεβαίωση υπήρξε και στους εργαστηριακούς δείκτες εξέλιξης της HIV λοίωξης, όπως στο ιϊκό φορτίο όπου αποδείχτηκε ότι, επί παραδείγματι, ο συνδυασμός AZT / DDI μειώνει τον δείκτη αυτόν σημαντικά περισσότερο απ' ότι το AZT μόνο του στην οξεία λοίμωξη.

Ειδικότερα για το σχετικά νεώτερο από τα νουκλεοτίδια 3TC, απεδείχθη ότι σε συνδυασμό με το AZT όχι μόνο μειώνει σημαντικά τον σχετικό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου, αλλά υπερέχει των DDI & DDC, τόσο σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία αντιρετροϊκών, όσο και σε "naive" ασθενείς.

Ακόμα περισσότερο ενθαρρυντικά ήταν τα αποτελέσματα των trials και οι πρώτες κλινικές εμπειρίες από την χρήση των τριπλών συνδυασμών που αναφέρθηκαν πιό πάνω.

Ασθενείς σε προηγούμενη θεραπεία με AZT για περισσότερο από 6 μήνες, έλαβαν AZT / 3TC / Indinavir και ύστερα από 24 εβδομάδες, παρουσίασαν μείωση του ιϊκού φορτίου κατά 2,0 logs (ήτοι, κατά 99% πτώση της συγκέντρωσης HIV-RNA στο πλάσμα).

Ασθενείς "naive" (χωρίς προηγούμενη αγωγή) που έλαβαν το τριπλό αυτό σχήμα, παρουσίασαν αντίστοιχη μείωση κατά 3,0 logs (ήτοι, πτώση της συγκέντρωσης HIV-RNA κατά 99,9%).

Οι δυνατότητες και των τριών αναστολέων πρωτεάσης σε συνδυασμούς με νουκλεοτίδια φαίνεται ότι είναι ανάλογα ισχυρές. Τις δυνατότητες αυτές για ουσιαστική μείωση στους δείκτες εξέλιξης της νόσου και βελτίωσης της κλινικής πορείας επισημαίνουν σημαντικοί ερευνητές και, κάποιοι απ' αυτούς, αρχίζουν με δικαιολογημένη αισιοδοξία να θέτουν πλέον το ζήτημα της "εκρίζωσης" (eradication) του HIV.

Απομένει βεβαίως να απαντηθεί στην πράξη το μεγάλο ερώτημα του χρόνου έναρξης της αγωγής. Πότε δηλαδή πρέπει να ξεκινά η θεραπευτική αγωγή και με πόσα (τρία ή περισσότερα) φάρμακα.


 

UPDATE 2014 (από τον Βασίλη Παπαρίζο)

VIII. Βιβλιογραφία

1. Larder BA, Darby G, Richman DD. HIV with reduced sensitivity to zidovudine (AZT) isolated during prolonge therapy. Science 1989, 243:1731-4.

2. Fitzgibbon JE, Howell RM, Haberzetti GA, Sperber SJ et al. HIV type 1 pol gene mutations wich cause decreased susceptibility to 2,3-dideoxy-cytidine. Antimicrob Agents Chemother 1992, 36 (1): 153-7.

3. Richman DD. Viral resistance to antiretroviral therapy. In: Border S, Merigan TC, Bolognesi D eds. Textbook of IADS Medicine. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994:795-805.

4. Dormont J. Future treatment strategies in HIV infection. AIDS 1994, 8 (suppl 3): S31-S33.

5. J. Lange. Combination antiretroviral therapy: back to the future. Drugs 1995, 49 (suppl 1): 32-37.

6. Hammer S, Katzenstein D, Hughes M et al (for the CTG 175 study team). Nucleoside monotherapy vs combination therapy in HIV infected adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in persons with CD4 cell counts 200-500 /mm³. 5^th European Conference on clinical aspects and treatment of HIV – infection, Sept. 26-29, 1995, Copenghagen, 5^th plenary session.

7. Yeni P, on behalf of the Intl Coordination Committee. Preliminary results of the European / Australian Delta trial: based on data up to 31^st May 1995. 5^th European Conference on clinical aspects and treatment of HIV – infection, Sept. 26-29, 1995, Copenghagen, 5^th plenary session.

8. Dual combination therapy in acute infection may eliminate virus. XI Intl Conf. On AIDS, Vancouver, July 7-12, 1996 – congress review, p.9.

9. Meta-analysis shows that AZT / 3TC reduces disease progression. XI Intl Conf. On AIDS, Vancouver, July 7-12, 1996 – congress review, p.8.

10. C. Katlama. Clinical and survival benefit of 3TC in combination with zidovudine – containing regimens in HIV-1 infection: results of CAESAR study. AIDS, Vol 10 (suppl 2), Nov 96, SS 2-1.

11. Gulick R et al. Potent and sustained antiviral activity of indinavir in combination with zidovudine and Lamivudine. 3^rd Conf. On Retroviruses and Opportunistic infections. Washington DC, Jan 28 – Feb 1, 1996, abstract No LB7.

12. Massari F. et al. A phase II open –label, randomised study of triple combination of Indinavir, Zidovudine / Didanosine vs Indinavir alone and Zidovudine / Didanosine in antiretroviral naive patients. Ibid abstract No 200.

13. Vella S. Protease inhibitors as components of combination therapies. Transcript, May 96, No 45, p. 7-9.

14. Richman DD. Clinical significance of complete viral load suppression. Antiviral therapy – Can HIV be eradicated from an infected individual? Washington DC, Jun 12-13, 1996, p. 13-14.

15. Ho David. Dynamics of HIV and CD4 lymphocytes. 3^rd Intl. Congress on drug therapy in HIV-infection. Nov 3-7, 1996, Birmingham UK, 12^th plenary session.